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罗氏、吉利德科学等青睐,TIGIT为何成为癌症免疫新兴靶点

药明康德 药明康德

▎药明康德内容团队编纂
自从以PD-1/PD-L1按捺剂为代表的免疫搜检点按捺剂成为癌症治疗的生力军以来,研发人员一向在寻找新一代免疫搜检点按捺剂与PD-1/PD-L1联手,提高癌症免疫疗法的结果。最近名为TIGIT的免疫搜检点卵白成为癌症免疫疗法研发范畴的热点之一。在上周竣事的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,罗氏(Roche)发布了它斥地的TIGIT单克隆抗体tiragolumab的2期临床试验究竟,吸引了不少参会者的目光。而近日,吉利德科学(Gilead Sciences)公司与Arcus Biosciences公司杀青数十亿美元的研发合作,个中一个合作研发项目就是名为AB154的抗TIGIT抗体
[原创文章:pzz706.cn]

那么TIGIT究竟是什么?为什么在浩瀚免疫搜检点卵白中它可以脱颖而出,成为业界存眷的热点?今朝TIGIT研发管线中又有哪些在研疗法?今天药明康德内容团队将连系公开资料,介绍这一新兴癌症免疫疗法靶点。


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TIGIT是什么?



TIGIT的全称是T细胞免疫球卵白和ITIM构造域卵白(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains)。它是一种按捺性受体,在多种类型的T细胞外观表达。T细胞外观表达着很多种分歧的激活性受体和按捺性受体,这些受体经常两两配对,对T细胞的活性进行微调。TIGIT和激活性受体CD226是一对,它们的配合配体是PVR(CD155)。TIGIT经由与CD226竞争和PVR的连系,骚动CD226的激活等机制,按捺T细胞的激活。TIGIT在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达。

▲TIGIT调节T细胞免疫回响的机制(图片起原:参考资料[1])

今朝研发管线中的搜检点卵白靶点有好多,包罗OX40、TIM-3、LAG-3等等,那么为什么TIGIT成为业界存眷的热点?本年岁首罗氏公布将TIGIT抗体tiragolumab推入3期临床斥地阶段,显露了该公司对这一在研疗法的决心。而在ASCO年会时代,该公司的高管也介绍了聚焦于TIGIT斥地下一代免疫搜检点按捺剂的原因。

罗氏为什么选择TIGIT?



罗氏的选择还要从对免疫搜检点按捺剂的感化机制谈起。提到免疫搜检点按捺剂的感化机制,认识癌症免疫疗法的读者或者并不生疏。曩昔的理论认为,肿瘤细胞外观表达的PD-L1卵白,经由与T细胞外观表达的PD-1受体的连系,按捺T细胞的激活而且导致T细胞的耗竭。经由使用PD-1/PD-L1抗体阻断这一互相感化,能够让T细胞从新焕发芳华。

图片起原:参考资料[1]


而最新研究表明,除了在肿瘤中起感化以外,免疫搜检点在生成成熟T细胞的过程中也起到主要感化。在淋趋承等淋巴组织中,初始T细胞(naïve T cell)在抗原呈递细胞的刺激下,复制并活化成为效应T细胞。PD-L1在这一过程中也起到调控感化。免疫搜检点按捺剂可以提高记忆T细胞(memory T cells)的生成数目。而这些细胞具有干细胞的特征,它们不只能够络续增殖,并且是分化为效应T细胞的主力。

▲对免疫搜检点按捺剂感化机制的新懂得(图片起原:参考资料[1])


而进一步研究表明,PD-1和TIGIT在这些具有干细胞特征的记忆T细胞中都有表达。而像LAG-3,TIM-3等另外搜检点卵白并没有在这些细胞中表达。是以,罗氏认为,同时靶向PD-L1和TIGIT,在逆转传统的T细胞耗竭以外,还能够增加具有干细胞特征的记忆T细胞的数目。从而发生更多的效应T细胞,达到更好的杀伤肿瘤的结果。

▲罗氏选择TIGIT抗体和Tecentriq联用的原因(图片起原:参考资料[1])

并且,靶向TIGIT的抗体还或者具有另外调节肿瘤微情况的结果。我们知道,按捺T细胞活性的身分不只是免疫搜检点卵白。肿瘤微情况中还有好多另外的免疫按捺身分,包罗具有免疫按捺能力的调节性T细胞(Treg)和髓系细胞。与TIGIT相连系的抗体的完整Fc端或者经由与FcγR受体的连系,刺激髓系细胞释放促炎性因子,以及按捺Treg功能,从而更好地施展T效应细胞的感化。

▲TIGIT的另外潜在感化机制(图片起原:参考资料[1])


Tiragolumab与PD-L1按捺剂Tecentriq联用的临床试验究竟



在ASCO年会上,罗氏申报了TIGIT抗体tiragolumab与PD-L1按捺剂联用,治疗转移性非小细胞肺癌患者(NSCLC)的2期临床试验究竟。试验究竟表明,在中位随访时间为10.9个月时,这一组合疗法在PD-L1阳性(TPS>1%)NSCLC患者中达到37%的客观缓解率(ORR),优于抚慰剂与Tecentriq的组合(21%)。而在PD-L1高表达的亚组(TPS>50%)中,这一组合的结果更佳,ORR达到66%。

图片起原:参考资料[1]


无进展生存期(PFS)数据也示意出雷同的趋势,中位随访时间为10.9个月时,接管组合疗法的患者中,PD-L1阳性患者的PFS为5.55个月,而PD-L1高表达患者的中位PFS尚未达到。

罗氏已经启动3期临床试验,在PD-L1高表达的NSCLC患者中验证在2期临床研究中视察到的究竟,并且该公司已经启动了多项临床试验,索求tiragolumab在治疗胰腺癌、宫颈癌、尿路上皮癌等另外癌症类型方面的结果。

TIGIT研发管线一览



除了罗氏的tiragolumab以外,默沙东(MSD)公司斥地的TIGIT抗体MK-7694今朝也已经进入2期临床试验,治疗的患者包罗NSCLC和黑色素瘤患者。吉利德科学/Arcus Biosciences结合斥地的AB154也在2期临床试验中与另外免疫疗法联用,治疗NSCLC患者。今朝这些试验数据尚未发布。


在中国,也有多家生物医药和手艺公司投入TIGIT抗体的研发。百济神州在研TIGIT单克隆抗体BGB-A1217已在中国和澳大利亚启动一项1期临床试验,磨练BGB-A1217结合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的的平安性、耐受性、以及初步抗肿瘤活性。信达生物的TIGIT抗体IBI-939也已经获得中国国度药监局核准,在中国开展1期临床试验。另外发布研发信息的公司还包罗复宏汉霖、君实生物和思坦维生物等。

我们等候罗氏在靶向TIGIT疗法方面的研究功效可以在更多的研究中获得证实,为PD-1/PD-L1按捺剂带来一个“好副手”,造福更多癌症患者。

参考资料:

[1] ASCO 20 Roche Analyst Event. Retrieved June 3, 2020, from https://www.roche.com/dam/jcr:f5e7c03b-8c92-4c3d-9279-c966910df429/en/irp20200529.pdf

[2] Merck Oncology Overview, ASCO 2020, Retrieved June 3, 2020, from https://s21.q4cdn.com/488056881/files/doc_presentations/2020/06/MRK-ASCO-2020-Presentation.pdf

[3] TIGIT pipeline. https://www.biocentury.com/article/305295?customType=sResults_%2Fsearch%2FTIGIT&kwh=TIGIT%3C%7C%3Etigit

[4] Tigit mystery deepens with Merck's clinical expansion. Retrieved June 3, 2020, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/snippets/tigit-mystery-deepens-mercks-clinical-expansion


注:本文旨在介绍医药健康研究进展,不是治疗方案介绍。如需获得治疗方案指导,请前去正规病院就诊。


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